De senaste decennierna har gluten, som bland annat finns i sädesslagen veten, råg och korn, utpekats som orsaken till en rad hälsoproblem. Det mest extrema är sjukdomen celiaki där tarmluddet i tunntarmen förstörs så att vi får sämre näringsupptag. Det räknas som en autoimmun sjukdom med en ärftlig komponent. Mycket små mängder gluten kan då göra stor skada. Sjukdomen diagnostiseras med hjälp av biopsi och antikroppsmätning i blodet. Alla med den ärftliga belastningen får inte celiaki. Ny forskning kan nu visa på varför vissa blir drabbade och inte andra, samt hur man kanske kan minska problemet med gluten hos dem som redan drabbats.
Bakgrund
Gluten är ett samlingsnamn på två typer av protein kallade prolamin och glutenin. De utgör en lagringsform av protein i sädeskornet. Dessa två proteinfraktioner har lite olika egenskaper och struktur. Prolamin, men inte glutenin, är vattenlösligt. Det finns också flera olika typer av prolamin, men alla har det gemensamt att de är stora molekyler och innehåller mycket av två olika aminosyror, prolin och glutamin. Det gör det svårare för våra enzymer i matsmältningskanalen att bryta ner dem.
Varje sädesslag har sin egen typ av prolamin, och i vete finns gliadin, som är den huvudsakliga anledningen till celiaki. I korn finns hordenin, i råg secalin och i havre avenin. Dessa prolaminer är närbesläktade, och överkänslighet finns också för secalin och hordenin, men inte alls i samma grad för havrets avenin. I en studie från 2014 kunde man konstatera att 1 av 8 patienter med celiaki reagerade på havre om man åt 100 gram tre dagar efter varandra ref 1. Det innebär att de flesta personer med celiaki kan äta havre utan att påverkas negativt.
Mekanismen bakom att tarmluddet bryts ner är inte helt klarlagd, men det är en form av autoimmun sjukdom som gör att kroppens eget immunförsvar triggas av vissa strukturer hos gliadin, men också hordenin och secalin
Diagnosen celiaki görs idag med både antikroppstester och sedan biopsier för att se om och hur mycket som är skadat. Innan antikroppstesterna lanserades var det bara via biopsier man kunde diagnostisera celiaki med säkerhet.
Antikroppstester kom i början på 1990-talet i lite större skala, och jag var faktiskt med och introducerade sådana i Sverige. Alla med glutenintolerans bildar dock inte så kallade IgA antikroppar mot gliadin som man först använde, men nu finns det också andra typer av antikroppar man kan hitta hos personer som är känsliga för gluten, vilket gör diagnosen säkrare Ref 2.
En av dessa är antikroppar är mot ett enzym som heter tissue transglutaminas (tTG), och som finns hos i stort sett alla med celiaki. tTG är en typ av enzym som finns naturligt hos oss människor i lite olika varianter för att korsbinda proteiner och bilda stabila barriärer. Faktor VIII som behövs för att koagulera blodet är en transglutaminas. En annan en typ av enzymet finns också i våra hudceller (keratinocyter) och ser till att ytterhuden bildas som ett skyddande lager. Då tTG är kroppsegna produkter ska man inte bilda antikroppar mot dem. Varför personer med celaki gör det är inte helt klarlagt. tTGs funktion är främst för sårläkning och bilda större strukturer av kollagen som bygget upp bindväv och extracellulära stödstrukturer i kroppen.
Man har också sett att personer med celiaki har antikroppar mot edomysium (EMA), en form av bindväv som finns mellan muskelcellerna. Varför man har dessa antikroppar är inte heller helt klarlagt, men på något sätt hänger det ihop med sjukdomen då personer utan celiaki sällan har förhöjda nivåer.
En anledning till att personer med celiaki har antikroppar mot tTG och EMA kan vara att dessa ämnen har strukturer som liknar delar av gliadin och att det är just dessa delar som triggar immunsystemet.
Sjukdomen celiaki
Sjukdomen celiaki beskrev redan 1888, men det dröjde till 1930-talet innan man kunde koppla ihop det med intag av gluten från vetemjöl. Det var då en ganska ovanlig sjukdom. Det var den också i Sverige fram till början på 1980-talet då antalet insjuknande barn sköt i höjden och fyrdubblades. Orsaken tros vara att man då ändrade rekommendationerna om att barn inte skulle få äta produkter med gluten förrän efter 6 månaders ålder. När man sedan tog bort rekommendationen och tillät att ge gluten redan vid 4 månaders ålder, och helst när man också ammade, sjönk antalet insjuknande.
Vad som egentligen händer när man reagerar på gluten är att tarmluddet som sköter upptaget av näring från maten blir mer eller mindre skadat, vilket bidrar till undernäring. Tarmslemhinnan kan också skadas så det läcker in oönskade ämnen i blodet som kan öka graden av inflammation i kroppen och ge en rad andra symptom.
Symptomen kan vara allt från depression och beteendestörningar till uppblåsthet och förstoppning. Men också anemi, och om man är barn, tillväxtrubbningar.
Då ensidig kost, som ger för lite näringsämnen, sömnstörningar och stillasittande också kan ge vissa av de symptom som man har vid glutenöverkänslighet eller celiaki är det svårt att avgöra om det beror på just gluten. Det bästa sättet är givetvis att helt utesluta sädesslag under några veckor och se om man mår bättre. Men det förutsätter att man har alla de andra livsstilsfaktorerna som kan påverka konstanta.
Att det är så svårt att diagnostisera celiaki beror på att de kliniska symptomen kan vara så olika. Att ha förhöjda nivåer av antikroppar mot gliadin, tGT och EMA betyder dock med mycket stor sannolikhet att man har celiaki. Men många kan också ha en överkänslighet mot gluten som inte ger några tydliga symptom alls.
Alla kan inte drabbas
För att utveckla glutenintolerans och celiaki måste man var positiv för de gener som kodar för HLA DQ2 eller DQ8. Det är strukturer på cellernas yta och ansvarar för hur immunsystemet kan känna igen främmande ämnen. Det finns en rad olika HLA-varianter och de som hör till DQ-typen, och en del andra, ansvarar för att presentera främmande ämnen för immunsystemets T-celler. Ungefär 30–40 % av den europeiska befolkningen har de gener som bildar HLA DQ2 eller DQ8. Det är oftast personer med DQ2 som får celiaki då bara ca 5 % av dem med sjukdomen har HLA- DQ8. Detta enligt den stora TEDDY-studien Ref 3 som startade 2004 och ska pågå till 2025, och där forskare från bland annat Lund deltar. Genom att testa om en person har någon av de gener som tillverkar någon av de två HLA-typerna kan man alltså avgöra om risken finns för att få celiaki.
Det märkliga är att bara är 1-3 % av den europeiska befolkningen utvecklar celiaki fast det är 30-40 % som har dessa gener. Forskarna tror därför att det är andra faktorer som har med livsstil att göra som har den avgörande betydelsen.
Man har länge spekulerat i att det har med när gluten introduceras hos spädbarnen, hur länge barnet ammats och hur mycket gluten barnet äter under första levnadsåret. Men ny forskning från TEDDY-studien, där man för övrigt sett på barn från Sverige, Finland, Tyskland och USA, visar dock att det verkar som att det egentligen bara har med hur mycket gluten man får i sig under första levnadsåret som avgör hur stor risk man har för att utveckla celiaki. Ju mer gluten desto större risk är det man sett.
Men alla som fått i sig mycket gluten under första levnadsåret och har någon av de bägge HLA-typerna som måste finnas får inte celiaki, så mängden är inte den enda som avgör. Förmodligen har amning och när gluten introduceras, som man tidigare trott, också en viss betydelse – men säkert flera andra saker också.
Ny revolutionerande forskning
Att göra studier kring orsak och verkan är inte lätt inom komplexa biologiska system. Det man missar är det holistiska perspektivet, då man oftast bara tittar på de mest uppenbara orsakssambanden som ligger inom ens eget kompetensområde. Man måste ”krypa upp ur sitt stuprör” och se sig omkring för att få en mer fullständig bild. Hela problematiken med födoämnesallergier och intolerans är egentligen något som drastiskt ökat under 1900-talet. Viktigt är därför att studera alla de livsstilsfaktorer som förändrat de senaste dryga 100-åren.
Den utlösande faktorn är givetvis gluten i sig och den ärftliga belastningen, men människan har ätit vete, råg och korn i över 10.000 år och klarat sig bra fram till idag. Något som dock påverkat människan väldigt mycket det senaste dryga hundra åren är att vår tarmflora förändrats betydligt hos en stor del av befolkningen. Orsaken är främst två, för lite fiber i kosten och användning av antibiotika. Men andelen gluten vi får i oss har också ökat då det raffinerade vita mjölet från förädlat vete innehåller mer än traditionellt fullkornsmjöl.
Idag vet vi också att våra tarmbakterier har en avgörande betydelse för vårt immunsystem, och speciellt under de första levnadsåren då vi måste lära oss känna igen det som är ofarligt att äta och det vi får i oss via våra luftvägar, för att inte utveckla allergier. Man kan då undra hur upprepade antibiotikakurer påverkar det hela?
En annan sak är att gluten är svårt att bryta ner för våra egna matsmältningsenzymer. Man kan då fråga sig hur kan det då komma sig att vi ändå kan tillgodogöra oss mer än 90 % av protein från vete som innehåller nära 30 % gliadin. Försök redan för dryga hundra år sedan visade att så var fallet när det gällde det raffinerade vita mjölet.
Det mycket intressanta är därför den forskning som finns inom mikrobiologin och gluten. Och tänk, man har nu kunnat visa att det finns en rad bakterier i matsmältningssystemet som är specialiserade på att bryta ner gluten till mindre fragment. Det gör att våra egna enzymer sedan kan fortsätta nedbrytningen och ta upp proteinet utan att göra någon skada.
Normalt är det enzymet pepsin i magsäcken som börjar nedbrytningen av protein, och sedan fortsätter enzymerna trypsin och kymotrypsin, som utsöndrar i tolvfingertarmen från bukspottkörteln. På så vis kan aminosyror och små proteinfragment bildas och tas upp via tunntarmen. Dessa enzymer klarar inte av att bryta ner gliadin utan att först få lite initial hjälp.
Några av de nya studierna
I en studie från 2011, gjord av Maram Zamakhchari och medarbetare från Boston University Ref 4, kunde man visa på bakterier i munhålan som producerade enzymer som kunde bryta ner gliadin. Bakterierna följde sedan med saliv och mat ner i magsäcken, och kunde där delvis fortsätta nerbrytningen, trots den sura miljön.
Och in en studie från 2016, av Alberto Caminero och medarbetare från University of Hamilton i Kanada Ref 5, kund man visa att andra bakterier i tolvfingertarmen, dvs där maten lämnar magsäcken, kunde ta vid, så att kroppens egna enzymer från bukspottkörteln sedan kan göra sitt jobb. På så vis förstörs de strukturer som triggar immunsystemet hos personer med HLA-DQ2 och DQ8 att reagera på gliadin.
I studien från 2011 kunde man påvisa 57 olika arter av bakterier i munhålan som behövde gluten för att växa. Av dem tittade man mer i detalj på 15 arter som växte extra snabbt. Fem av dessa krävde syre för att växa (aeroba) och hörde till släktena Rothia, Streptococcus eller Staphylococcus, och var 5 olika arter, medan 10 stycken, främst bifidusbakterier, var sådana som inte behövde syre (anaeroba).
Men redan året innan, 2010, visade faktiskt Eva J. Helmerhorst och medarbetare att enzymer från bakterier i saliven kunde oskadliggöra gliadin Ref 6. Nu vet man alltså också vilka dessa bakterier är.
I studien från 2016, kunde man visa att det var laktobaciller i tolvfingertarmen som skötte nerbrytningen, men det fanns också en speciell bakterie, Pseudomonas aeruginosa, som kunde ökade risken för celiaki genom att bryta ner gluten till skadliga peptider som lättare penetrerade tarmepitelet och in i blodet. Den bakterien hittade man också ofta hos patienter med celiaki. Men om man också hade vissa typer av laktobaciller minskade risken betydligt då de också kunde bryta ner det P. aeruginosa producerade.
P. aeruginosa är en så kallad opportunistisk patogen som många personer har i sig utan att den gör någon skada, men kan ibland ge upphov till lättare magsjuka hos vissa eller lunginfektion hos personer med cystisk fibros. Lactobacillus casei, som finns i en del olika yoghurt, är känd att motverka problem som kan uppstå av P. aeruginosa.
Detta skulle alltså betyda att risken för att glutenintolerans och celiaki borde minska drastiskt om man har de här goda typerna av bakterier i munhålan och tolvfingertarmen då de kan bryta ner och oskadliggöra gliadin, men också att vi behöver speciella laktobaciller som håller P. aeruginosa i schack.
I en ännu nyare studie från 2017 från ett forskarlag från Spanien ref 7 kunde man också visa att det finns bakterier i tolvfingertarmen som kan bryta ner och oskadliggöra de specifika peptider som ligger bakom den autoimmuna reaktionen hos personer med celiaki. De avslutade sitt abstrakt med: “These bacteria or their gluten-degrading enzymes could help to improve the quality of life of celiac disease patients”.
Många orsaker bakom ökningen
Att glutenintolerans och celiaki har ökat kan alltså bero på att vi börjat äta mer gluten då det raffinerade vita mjölet introducerades i full skala för dryga hundra år sedan, men också att vi börjat odla nya vetesorter med mer glutenprotein.
Introduktionen av antibiotika på 1930-talet, för att ta död på sjukdomsorsakande bakterier är säkert också påverkat detta. Först kom sulfan, och så penicillinet i stor skala under andra hälften av 1940-talet. Idag har vi ett 30-tal olika antibiotikatyper.
Men också andra bakteriedödande ämnen vi använder kan påverka detta. Redan i slutet av 1800-talet började också olika typer av bakteriedödande munskölj introduceras i lite större skala och idag är det många som använder ännu mer effektiva medel för att ta död på så mycket bakterier som möjligt i munhålan.
Ett av de bakteriedödande ämnena som ofta använts i munskölj, men också i tandkräm, tvål och andra hygienprodukter, är triklosan. Det introducerades under 1960-talet, men förbjöds i USA i konsumentprodukter i september 2017. Det är dock tillåtet i Sverige och övriga Europa.
Så sent som 2017 kom en rapport från Kemikalieinspektionen där man skriver: ”I rapporten har vi undersökt ett antal konserveringsmedel i kosmetiska produkter, bland annat triklosan som har problematiska miljö- och hälsoegenskaper. Kemikalieinspektionen föreslår begränsningar genom befintliga regelverk på EU-nivå samt ett antal nationella åtgärder för att säkerställa att användningen av vissa ämnen inte ökar”. Man vill alltså begränsa ökningen, men inte förbjuda användning.
Det här förändringarna i vår livsmiljö gör givetvis att vi nu får mer gluten i oss och att det naturliga systemet för att bryta ner gluten, där våra mun- och tarmbakterier spelar en stor roll, försvagas. Vete svarar också för ca 20 % av kaloriintaget i världen, men hos vissa personer säkert uppåt 50 %.
Vaginal födsel och amning ökar möjligheterna till att få goda bakterier som kan bryta ner gluten, medan upprepade antibiotikakurer och andra bakteriedödande medel under första levnadsåren gör att risken för att dessa bakterier försvinner ökar drastiskt. Ser vi på vuxna som utvecklar glutenöverkänslighet eller celiaki så kan det kanske också ha med att göra med att man har fått en utarmad mun- och tarmflora beroende på alla bakteriehämmande medel eller för ensidig kost.
Att man tidigare trodde att amning skyddade kanske berodde på att barnen då inte fick så mycket gluten tidigt i livet då välling inte var så vanligt. Men amning är också känt för att minska risken för infektioner hos spädbarn. Infektioner som öroninfektioner där man ofta ger antibiotika. Det skulle därför vara intressant att se studier där man jämfört risken för celiaki hos barn som inte fått antibiotika under de första 2 -3 levnadsåren med dem som fått upprepade antibiotikakurer.
En nyligen publicerad studie Ref 8 som ingår i TEDDY-studien hittade inget samband, men flertalet andra studier de senaste 5-6 åren Ref 9-10 har dock kunnat visa en association mellan antibiotika och ökad risk för glutenintolerans och celiaki.
Det är dock väldigt svårt att bevisa att det just är antibiotika eller andra bakteriedödande medel som är orsaken då det är så många andra faktorer som spelar in. När det gäller antibiotika beror det på vilken typ som används, hur ofta man blivit behandlad och hur känsliga de bakterier som kan bryta ner gluten är mot just den antibiotikatypen. Hur snabbt man kan återskapa den ”normala” mun- och tarmflora har givetvis också betydelse.
Vi vet idag genom tusentals studier de senaste 20 åren att bakterier och andra mikroorganismer som lever i samspel med oss har stor betydelse för vår hälsa. Givetvis har användningen av alla typer av antibakteriella medel en påverkan på detta. Probiotika som många idag äter är ett sätt att försöka återställa balansen, men det gäller att få i sig rätt bakterier.
Det finns för övrigt probiotika idag som ger oss bättre munhygien. Det är L. ruteri prodentis från Biogaia. Där har man sett att bakterien skyddar mot tandköttsinflammation och tandlossning, men även mot karies och minskad mängd tandsten. Jag testa den själv för över 15 år sedan. Men om L. reuteri kan påverka nerbrytningen av gluten finns det inga uppgifter om.
Det är dock inte helt otroligt att vi inom några år har probiotika som hjälper till att återställa en god bakterieflora i munnen och tarmsystemet så att gluten kan brytas ner effektivt och därmed kraftigt minskar risken för glutenöverkänslighet och celiaki.
Ännu nyare forskning
Det senaste åren har livsmedelsindustrins användning av enzymet mTG (mikrobiellt-tranglutaminas) uppmärksammats. Det produceras av vissa bakterier och används för att få bättre textur på produkterna med mycket protein, däribland inom charkuteri- och bagerinäringen. Det gör att gluten i produkterna bildar ännu större och stabilare komplex
Problemet är att ny forskning har kunnat visa att det kan vara en orsak till den ökning av glutenintolerans och celiaki som vi ser.
De första artiklarna kring detta kom så nyligen som 2015, och en översiktsartikel i ämnet kom så i december 2018 Ref 11. Den är skriven av Matthias Torsten och Lerner Aaron från KIPP Institutet i Tyskland respektive Rappaport School of Medicine i Israel. De visar bland annat på studier där mTG kan korsbinda gluten till komplex som är ännu svårare att bryta ner, men som sedan kan inducera överkänslighet och celiaki.
Man avslutar sin artikel med att säga att det finns en teoretisk grund för att mTG skulle kunna vara en orsak till celiaki, men att man ännu inte kunnat visa på ett kausalsamband.
mTG är något som används mer och mer inom livsmedelsindustrin och behöver inte anges på förpackningen. Det är intressant att personer med celiaki har tTG-antikroppar och att vissa strukturer som antikropparna reagerar mot också finns på mTG.
Att då användningen av mTG ökar kontinuerligt och att vi konsumenter inte vet om det används i de produkter vi köper är givetvis inte bra.
Sammanfattning
Orsakerna bakom glutenöverkänslighet och celiaki är väldigt komplex. Men för att få celiaki måste man alltså först och främst ha ”rätt” HLA-typ, vilka 30-40 % har i Europa, men också äta produkter med gluten som har prolaminer från vete, råg eller korn.
Då bara en liten del, 3-5 %, av dem som är genetiskt disponerade för celiaki får sjukdomen, och att det är en sjukdom som blir allt vanligare, skulle det kunna tyda på att det är miljöfaktorer och levnadsvanor som är den utlösande faktorn.
Mycket tyder på att ökad mängd gluten i vetet och förändring i mun- och tarmfloran är två sådana faktorer. Eventuellt kan också den ökande användningen av mTG (mikrobiellt-tranglutaminas) som bland annat används inom bagerinäringen påverka detta.
Relativt ny forskning visar att naturligt förekommande bakterier bryter ner gluten i munhålan, magsäcken och tolvfingertarmen. Om man då genom antibiotika eller triklosan i munskölj och tandkräm, tar död på dessa för glutennedbrytningen så viktiga bakterier borde risken för glutenintolerans och celiaki öka.
Den slutsats man kan dra är därför att man ska värna om sina naturligt förekommande goda bakterier i munnen och hela vårt matsmältningssystem. Likaså att i största möjliga grad försöka undvika antibiotikakurer och inte använda bakteriedödande munskölj över huvud taget, eller tandkräm med triklosan.
PJF20190211
Ref 1. Hardy MY, et al., Ingestion of oats and barley in patients with celiac disease mobilizes cross-reactive T cells activated by avenin peptides and immuno-dominant hordein peptides, Journal of Autoimmunity (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2014.10.003
Ref 2. IVOR D. HILL, What Are the Sensitivity and Specificity of Serologic Tests for Celiac Disease? Do Sensitivity and Specificity Vary in Different Populations? GASTROENTEROLOGY 2005;128:S25–S32
Ref 3. https://www.teddy.lu.se/
Ref 4. Maram Zamakhchari et al. Identification of Rothia Bacteria as Gluten-Degrading Natural Colonizers of the Upper Gastro-Intestinal Tract. PLoS One. 2011; 6(9):
Ref 5. Caminero A, et al. Duodenal Bacteria From patients With Celiac Disease and Healthy Subjects Distinctly Affect Gluten Breakdown and Immunogenicity. Gastroenterology. 2016 Oct; 151(4):670-83.
Ref 6. Herrán AR et al. Gluten-degrading bacteria are present in the human small intestine of healthy volunteers and celiac patients. Res Microbiol. 2017 Sep;168(7):673-684
Ref 7. Helmerhorst EJ et al. Discovery of a novel and rich source of gluten-degrading microbial enzymes in the oral cavity. PLoS One. 2010 Oct 11;5(10)
Ref 8. Kaisa M. Kemppainen et al. Association Between Early-Life Antibiotic Use and the Risk of Islet or Celiac Disease Autoimmunity. JAMA Pediatr. 2017;171(12):1217-1225.
Ref 9. Karl Mårild et al. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case–control study. BMC Gastroenterol. 2013; 13: 109
Ref 10. Canova C et al. Association of maternal education, early infections, and antibiotic use with celiac disease: a population-based birth cohort study in northeastern Italy. Am J Epidemiol. 2014 Jul 1;180(1):76-85.
Ref 11. Torsten M, Aaron L, Microbial Transglutaminase Is Immunogenic and Potentially Pathogenic in Pediatric CeliacDisease. Front Pediatr. 2018 Dec 11
